Bases moléculaires de la myopie, un modèle pour les étudier ?

C'est déjà le problème de vision humaine le plus commun au monde : la myopie devrait toucher une personne sur deux d’ici 2050. Si des facteurs environnementaux (manque de pratique de la vision de loin, d’exposition à la lumière naturelle, travail sur écran) liés à des modes de vie de plus en plus sédentaires peuvent provoquer ou renforcer la myopie, de nombreux facteurs génétiques entrent également en jeu. Une large part d’entre eux provoquent des maladies de l’œil auxquelles s’associe la myopie. On parle alors de myopie syndromique. Mais la myopie commune, isolée, peut également avoir des origines génétiques. Comment dès lors les étudier et envisager des pistes thérapeutiques ? Le point avec la Dr Christina Zeitz, experte dans l’identification des gènes impliqués dans les maladies rétiniennes.

Dr Christina Zeitz, directrice de recherche Inserm, chimiste, généticienne,
co-directrice d’équipe à l’Institut de la Vision avec la Pr Isabelle Audo, et responsable du Département Génétique.

Si la « myopie » signifie en grec « à courte vue », elle est bien le fait d’un œil qui, lui, est trop long. Au-delà du défaut de vision qu’elle provoque, cette modification de la géométrie de l’œil peut, dans ces formes les plus fortes, entraîner des complications telles qu’un décollement rétinien ou une dégénérescence maculaire. Mais la cause de cet allongement de l’œil est loin d’être unique. En effet, des études d’associations entre myopie, syndromique ou isolée, et mutations dans les gènes exprimés dans la rétine ont permis d’identifier près de deux cents variants associés à la présence de myopie chez les patients (1). Ces gènes de risque semblent s’exprimer dans toutes les couches cellulaires de la rétine, et ont souvent une fonction connue dans la neurotransmission ou la matrice extracellulaire. Les mécanismes moléculaires exacts par lesquels les interactions entre ces mutations génétiques et l’environnement provoquent ce défaut de vision restent cependant à élucider. A termes, ces connaissances pourraient en effet permettre d’anticiper l’importance de la myopie d’un patient en fonction de son score de risque génétique. A cette fin, de nombreuses études doivent encore être menées. L’une d’entre elle, conduite par la Dr Christina Zeitz, s’intéresse au potentiel de la cécité nocturne complète comme modèle pour l’étude de la myopie. 

"Les patients atteints d'une forme complète de cécité nocturne présentent quasi systématiquement une forte myopie."

La CNCS, une pathologie orpheline, et très mal diagnostiquée

La cécité nocturne congénitale stationnaire (CNCS) est un trouble rétinien hétérogène, tant sur le plan clinique que génétique. Elle se caractérise en effet par un tableau clinique présentant un degré variable de cécité nocturne, de photophobie, d’hypermétropie, de myopie, mais peut également être associée à un strabisme, une réduction de l'acuité visuelle, un nystagmus (oscillation involontaire des globes oculaires) ... Les patients atteints d’une forme complète de cette CNCS présentent quasi systématiquement une forte myopie. Pour les personnes nées avec la cécité nocturne, il est complexe d’identifier que leurs difficultés à s’orienter dans des lieux sombres ou la nuit sont supérieures à celles de la population générale. Ce dernier point fait que cette dysfonction rétinienne héréditaire, non évolutive, est largement sous-diagnostiquée et souvent confondue avec une myopie isolée. En effet, seul un examen spécifique, l’électrorétinographie, permet de s’assurer de la présence d’une CNCS. Et il n’est pas pratiqué en routine lors de la détection d’une myopie. « J’estime ainsi qu’une personne sur 400 000 est atteinte de cécité nocturne », précise la Dr Zeitz, « contre 1/40 000 touchée par une dystrophie des cônes puis des bâtonnets et 1/3-4000 pour la dégénération des bâtonnets puis des cônes, également appelée, rétinite pigmentaire ». Vu la difficulté de diagnostic de la pathologie dans la population générale, seules une dizaine d’équipes travaillent sur ce sujet dans le monde, essentiellement des centres cliniques qui renvoient leurs patients vers la Dr Zeitz, qui a constitué la plus grande cohorte de patients atteints de CNCS.

Même scène, en vision normale (au-dessus), ou vue par une personne atteinte de CNCS (en-dessous) 
© AdobeStock : EdNurg. Montage © DR Institut de la Vision

Des modèles pour la CNCS qui pourraient s'étendre à la myopie

Chez les patients atteints de la sous-forme complète de la CNCS (CNCSc) ont été identifiés plusieurs gènes mutés, exprimés dans les cellules bipolaires de la rétine. Dans cette pathologie, toutes les cellules de la rétine sont bien présentes. Le problème se situe au niveau des voies de signalisation. Parce qu’il n’est pas faisable d’étudier directement la rétine des patients, qu’il faudrait pouvoir prélever, la Dr Zeitz a recours aux organoïdes de rétine, ces rétines in vitro dérivées à partir de cellules de peau. Mais ces procédures étant longues et complexes, elle s’appuie également sur des modèles animaux murins. Elle travaille notamment ainsi avec des lignées de souris porteuses de mutations sur les gènes impliqués dans la cécité nocturne. Après avoir démontré que ces animaux sont effectivement atteints de cécité nocturne, la Dr Zeitz s’est interrogée : « Pourquoi est-ce que la mutation de ces gènes donne également une myopie ? Ces modèles murins sont-ils pertinents pour étudier ce défaut de vision ? ». Plusieurs éléments le laissaient penser. En effet, leur taux de dopamine, et d’un de ses métabolites, est faible. Or, on sait depuis plus de 10 ans que la rétine produit de la dopamine lorsqu’elle est exposée à la lumière naturelle, et que ce neurotransmetteur joue un rôle majeur dans le contrôle de la croissance de l’œil (2).

Au-delà de la dopamine, un ensemble de gènes différentiellement exprimés

L’œil de la souris étant très petit, il n’est pas techniquement trivial de vérifier son allongement. La Dr Zeitz et son post-doctorand, Baptiste Wilmet, se sont donc intéressés à la sensibilité de ces souris à une myopie forcée. En imposant une correction visuelle aux animaux grâce à des lentilles focalisantes, ils ont pu constater que, par rapport aux témoins « normaux », ses souris modèles développaient une myopie beaucoup plus forte. L’équipe a ainsi démontré que le modèle de souris pour la CNCSc, en plus de présenter un faible taux de dopamine, est effectivement myope (3). L’existence de ce défaut visuel s’accompagne de conséquences directes sur l’expression des gènes dans les cellules de la rétine. L’équipe a donc fait le pari d’analyser les séquences d’ARN messagers exprimés par les cellules de la rétine, qui vont commander à l’expression des protéines de l’œil.
Après prélèvement de la rétine des animaux et extraction des séquences ARN, la Dr Zeitz, ses collaborateurs de l’Institut de la Vision, et Jérome Roger, de l’Institut de Neurosciences de l’Université Paris-Saclay, ont pu identifier 52 gènes dont l’expression varie entre les animaux modèles et les souris saines. « Parmi ces gènes, la moitié étaient déjà associés à la myopie chez les patients »,souligne la Dr Zeitz. Ces différences de niveau d’expression génique peuvent expliquer la myopie constatée dans la cécité nocturne, faisant de fait de cette pathologie un bon modèle d’étude de la myopie (3). Il reste cependant beaucoup à faire pour comprendre le rôle des autres gènes qui n’ont pas encore été décrits.

© Institut de la Vision

Une diminution d'expression à nombre de cellules constant

Pour commencer à creuser ce sujet, et affiner la compréhension du mécanisme de la myopie, la Dr Zeitz et ses collègues, dont Christelle Michiels et Helen Frederiksen, sont passées à l’échelle protéique. Elles ont ainsi vérifié, par immunofluorescence, que les protéines codées par les ARNm des gènes candidats provoquant probablement la myopie étaient effectivement moins présentes chez les animaux modèles CNCSc que chez des animaux non mutés sur ces gènes. Un comptage des noyaux cellulaires de cellules bipolaires présents dans les rétines des deux types d’animaux a permis d’exclure l’hypothèse que cette diminution dans la présence des protéines et des ARNm soit le fait d’un moins grand nombre de cellules. Il s’agit bien d’une véritable modulation de l’expression génétique, qui est très probablement le fait d’une, ou de plusieurs modifications dans les voies de signalisation rétinienne. En effet, un certain nombre de ces voies peut jouer un rôle dans l’agrandissement de l’œil, que ce soit du côté des cascades de gènes impliqués dans le développement de l’œil ou de celles par lesquelles la rétine réagit aux images qu’elle reçoit et participe au contrôle de l’allongement de l’œil (sur ce sujet, voir également l’article "Myopia Master, comprendre la modulation de la croissance de l'œil par correction optique").

Un essai clinique pédiatrique prometteur 
L'essai Childhood Atropine for Myopia Progression (CHAMP), est un essai clinique randomisé de phase 3, en double aveugle, contre placebo. Mené du 20 novembre 2017 au 22 août 2022, il a concerné 576 participants de 3 à 16 ans, qui ont reçu quotidiennement un collyre placebo ou contenant de l’atropine à faible dose (0,01% ou 0,02%). Publiée le 1er juin 2023, l’analyse des résultats de cet essai suggère un effet cliniquement significatif de l'atropine à 0,01 % de concentration, par rapport au placebo, qui se traduit par une réduction de la progression de la myopie et de l'allongement axial.
Selon l’équipe de recherche, dirigée par la Pr Karla Zadnik, doyenne de l'Ohio State University College of Optometry : « l'efficacité évidente de l'atropine 0,01% dans le ralentissement de la progression de la myopie et de l'allongement axial peut conduire à des changements de lunettes moins fréquents ou retardés, à une progression vers une correction moins sévère et à une réduction potentielle des séquelles à long terme, qui pourraient conduire à une perte de vision plus tard dans la vie, comme la maculopathie myopique. »

© Institut de la Vision

Vers la compréhension d'autres pathologies, à défaut de leur traitement ? 

La Dr Christina Zeitz fait l’hypothèse que, chez les patients atteints de cécité nocturne, l’effet sur l’expression des gènes est similaire à celui d’un manque d’exposition à la lumière naturelle, si cruciale pour stimuler l’expression de nombreux gènes dans la rétine. Et c’est pour cela qu’ils développent une myopie. « Il existe d’autres maladies rétiniennes où il y a le même problème de myopie associée, par exemple des rétinites pigmentaires. Il serait intéressant de vérifier si on y retrouve les mêmes gènes différentiellement exprimés », s’enthousiasme la Dr Zeitz. Au-delà de la compréhension théorique des mécanismes menant à la myopie, se pose évidemment la question des pistes thérapeutiques. Christina Zeitz, qui ne travaille pas personnellement sur le versant thérapeutique, s’y est intéressée dans le cadre d’une revue qu’elle a écrit sur le potentiel de l’étude de la cécité nocturne pour améliorer la compréhension de la myopie (4). Ainsi, si des essais animaux prometteurs ont eu lieu avec de la dopamine, ceux-ci s’arrêtent au niveau des primates non humains. Des essais cliniques pour freiner la progression de la myopie grâce à l’atropine ont également lieu, dont l’un vient tout juste de publier, début juin 2023, des résultats très encourageants obtenus sur une cohorte de près de 500 enfants suivis sur trois ans (5) (voir l'encadré "un essai clinique pédiatrique prometteur").

Pour autant, la route risque d’être longue avant de trouver un traitement complet à la myopie.« De très nombreuses voies de signalisation étant impliquées, il s’agira surement de trouver un cocktail de molécules, probablement à délivrer sous formes de collyre » prévoit la Dr Zeitz, qui rappelle le gain de confort issu de la prise en charge de la myopie par des verres correcteurs.

Propos recueillis par Aline Aurias

1. Tedja MS et al. (2019) doi : 10.1167/iovs.18-25965
2. Morgan IG et al. (2012) doi : 10.1016/S0140-6736(12)60272-4
3. Wilmet B. et al. (2022) doi : 10.3390/ijms24010219
4. Zeitz C. et al. (2023) doi : 10.1016/j.preteyeres.2022.101155
5. Zadnik K. et al. (2023) doi : 10.1001/jamaophthalmol.2023.2097

Photo en vignette : © Institut de la Vision - SU_PKitmacher